Публикации в научных журналах

Аннотация
Цель. Оценить эффективность и безопасность нового противовирусного препарата Рафамин, содержащего технологически обработанные аффинно очищенные антитела к интерферону γ, CD4, β1 -домену молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II и β2-микроглобулину главного комплекса гистосовместимости класса I, в лечении острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), включая грипп, у взрослых. Материалы и методы. В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы (2019–2020 гг.)включены 240 пациентов 18–70 лет с ОРВИ. Не включались беременные, пациенты, требующие госпитализации, с подозрением на бактериальную инфекцию. Рафамин/плацебо назначались с 1-х суток заболевания в течение 5 дней. Первичная конечная точка – время до разрешения симптомов ОРВИ (подтвержденной полимеразной цепной реакцией – ПЦР). Дополнительно оценивали тяжесть течения ОРВИ, доли пациентов с разрешением ОРВИ, с ухудшениями, частоту приема антипиретиков, время до разрешения симптомов ОРВИ (клинически диагностированной и/или ПЦР-подтвержденной). Результаты. Среднее время до разрешения всех симптомов у пациентов с ОРВИ (ПЦР-подтвержденной) в группах Рафамина и плацебо составило 4,1±1,9 [4,0±1,9] сут против 5,0±2,5 [5,0±2,5] сут (данные ITT- и [PP]-анализов соответственно; р=0,0155 [р=0,0114]). Длительность течения ОРВИ сокращалась на 0,89±2,23 [0,93±2,25] сут. Показано преимущество Рафамина над плацебо на всем протяжении терапии по критерию «доли пациентов с разрешением ОРВИ» (р=0,0014 [р=0,0005]). По тяжести течения и частоте приема антипиретиков статистически значимых различий не достигнуто. Среди пациентов с ОРВИ (ПЦР-подтвержденной) частота осложнений составила 0 [0]% и 2,5 [2,8]% для групп Рафамина и плацебо соответственно. Отмечены благоприятный профиль безопасности препарата (включая оценку частоты и тяжести нежелательных явлений) и высокая приверженность лечению. Заключение. Рафамин способствует значительному, практически на сутки, уменьшению длительности течения ОРВИ, включая грипп.

Abstract
Aim. To evaluate the efficacy and safety of Raphamin, containing technologically processed affinity-purified antibodies to interferon γ, CD4 receptor, β1 domain of the major histocompatibility complex class II and β2 microglobulin major histocompatibility complex class I in the treatment of acute respiratory viral infection (ARVI), including influenza, in adults. Materials and methods. 240 patients 18–70 years old with ARVI were included in a phase III (2019–2020), randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Pregnant women, patients with suspected bacterial infections were excluded from the study. Raphamin/placebo was prescribed for 5 days within 24 hours of the illness onset. Primary endpoint was a time to resolution of ARVI (Polymerase chain reaction – PCR-confirmed). Additionally, the severity of ARVI, proportion of patients with ARVI resolution/worsening/complications, frequency of antipyretics prescription, and time to resolution of symptoms of ARVI (including PCR non confirmed) were assessed. Results. The average time to resolution of ARVI (PCR-confirmed) was 4.1±1.9 [4.0±1.9] and 5.0±2.5 [5.0±2.5] days in the Raphamin/placebo groups (ITT and [PP] analysis, р=0.0155 and [р=0.0114], respectively). The duration of ARVI decreased by 0.89±2.23 [0.93±2.25] days. Superiority of Raphamin was shown during therapy period according to the ARVI resolution criterion (р=0.0014 [р=0.0005]). There were no statistically significant difference in the severity of ARVI and frequency of antipyretics prescription. The proportion of patients with worsening/complications was 0 [0]% and 2.5 [2.8]% in the Raphamin and placebo groups, respectively. Favorable safety profile of Raphamin (including the incidence and severity of adverse events) and high compliance were shown. Conclusion. Raphamin promotes significant decrease, practically by a day, the duration of ARVI, including influenza.

Abstract
Klebsiella pneumoniae is one of the main causes of hospital-acquired infections. Its rate of antimicrobial resistance is rapidly increasing, while there are no licensed human vaccines against it. A novel therapeutic approach involves modulation of the host immune response combined with antibiotic treatment. One of the approaches to immunomodulation can be the use of antibodies (Abs) in a specific technological form of high dilutions (hd). The aim of the study was to assess whether hd-Abs could affect the antibacterial activity of AMC against a bacterial strain resistant to it. The study was performed on an in vivo model of K. pneumoniae BAA-1705 multiresistant strain lethal infection in neutropenic RjOrl:Swiss mice. The efficacy of hd-Abs combined with AMC was assessed based on survival and lung bacterial burden. Additionally, we evaluated the direct effect of the drugs on the growth of bacteria in vitro. hd-Abs in combination with AMC increased survival of mice infected with K. pneumoniae up to 50%, whereas all animals in the AMC group died. Hd-Abs had no direct effect on K. pneumoniae sensitivity to AMC in vitro. The survival rate in mice treated with hd-Abs combined with AMC was comparable to that in animals treated with the reference drug gentamicin. Thus, hd-Abs increased the antibacterial activity of AMC against the strain resistant to it. The mechanism of action of hd-Abs remains to be elucidated in future studies.

Авторский перевод

Аннотация
Бактерия Klebsiella pneumoniae является одним из основных возбудителей внутрибольничных инфекций. Степень ее устойчивости к антимикробным средствам быстро растет, в то время как зарегистрированных вакцин для человека против нее не существует. Новый терапевтический подход предусматривает модуляцию иммунного ответа хозяина в сочетании с лечением антибиотиками. Одним из подходов к иммуномодуляции может быть использование антител (Ат) в определенной технологической форме высоких разведений (вр). Цель исследования состояла в том, чтобы оценить способность вр-Ат к воздействию на антибактериальную активность АМС в отношении устойчивого к нему бактериального штамма. Исследование проводили на in vivo модели летальной инфекции, вызванной полирезистентным штаммом K. pneumoniae BAA-1705, у мышей линии RjOrl:Swiss с нейтропенией. Оценку эффективности вр-Ат в сочетании с АМС проводили на основании выживаемости и бактериальной нагрузки на легкие. Помимо этого, определяли непосредственное влияние препаратов на рост бактерий in vitro. Вр-Ат в сочетании с АМС способствовали повышению выживаемости мышей, инфицированных K. Pneumoniae, до 50%, в то время как все животные группы АМС умирали. Вр-Ат не оказывали прямого влияния на чувствительность K. Pneumoniae к АМС in vitro. Уровень выживаемости среди мышей, получавших вр-Ат в сочетании с АМС, был сопоставим с уровнем выживаемости среди животных, получавших препарат сравнения гентамицин. Таким образом, вр-Ат повышают антибактериальную активность АМС в отношении устойчивого к нему штамма. Механизм действия вр-Ат еще предстоит выяснить в будущих исследованиях.

Аннотация
Цель исследования - оценить иммунорегуляторную активность экспериментального препарата на основе сверхвысоких разведений антител к молекулам МНС I и II в отношении Salmonella enteritidis rif92.
Материалы и методы. Изучаемый препарат: образец сверхвысоких водно-спиртовых разведений антител к молекулам МНС I и II, нанесенных на порошок лактозы (теоретический уровень снижения концентрации исходных антител как минимум в 1024 раз). Модель - нелетальная сальмонеллезная инфекция у цыплят. Заражение проводили вирулентным штаммом S. enteritidis rif92 концентрацией 2,5 × 109 КОЕ/г в объеме 0,5 мл/голову. Группы (n = 15 в каждой): 1 - препарат; 2 - препарат + антибиотик в дозировке 50%-й эффективной дозы (ЭД50); 3 - плацебо; 4 - плацебо + антибиотик в дозировке ЭД50; 5 - интактный контроль. Продолжительность эксперимента 12 сут. Изучаемые показатели: выживаемость в течение периода наблюдения, масса тела ежедневно, затраты корма за весь период, концентрация возбудителя в помете на 3, 6, 9-е сут, наличие и концентрация возбудителя в печени и слепых отростках тонкого кишечника, а также индекс антимикробной активности на 12-е сут.
Результаты. В группах с введением экспериментального препарата инфекционный процесс проходил в более легкой форме, бактериальная нагрузка у цыплят была ниже. Обсемененность помета снижалась на два порядка по сравнению с соответствующим контролем при добавлении препарата как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибиотиком. Выявлено протективное действие препарата на печень зараженных цыплят.
Заключение. Впервые продемонстрирована выраженная иммунорегуляторная активность изучаемого препарата в отношении Salmonella enteritidis rif92 у цыплят. Полученные результаты позволяют рассматривать данный препарат в качестве перспективного агента для терапии сальмонеллезной инфекции.

Аннотация
Целью исследования была оценка противовирусной активности экспериментальных образцов сверхвысоких разведений антител к различным мишеням, вовлеченным в реакции иммунного ответа (MHC I, MHC II, CD4 рецептор, ИФН-γ).
Методы. Исследование противовирусной активности сверхвысоких разведений антител к молекуле MHC I проводили на модели летальной гриппозной инфекции (грипп А/Калифорния/04/2009 (H1N1)pdm09), тогда как протективный эффект комплексного препарата, содержащего сверхвысокие разведения антител к молекулам MHC I, MHC II, ИФН-γ и к CD4 рецептору, оценивали на модели смешанной вирусно-бактериальной пневмонии (последовательное инфицирование вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 (H1N1) и Staphylococcus aureus).
Результаты. Показано, что сверхвысокие разведения антител к MHC I увеличивали выживаемость животных в эксперименте на 46,7% и 52,4% по сравнению с группами отрицательного контроля и плацебо (p < 0,05), соответственно. Препарат сравнения Осельтамивир повышал этот же показатель на 60% и 85,7% по сравнению с теми же группами животных (p < 0,05). На модели смешанной вирусно-бактериальной инфекции комплексный препарат повышал выживаемость мышей на 30% и 40% (p < 0,05) относительно контрольных групп. Введение Осельтамивира в комбинации с Цефуроксимом выражалось в увеличении выживаемости животных на 50% и 60%, соответственно. Статистически значимого снижения вирусной или бактериальной нагрузки ни для одной из групп выявлено не было.
Заключение. Впервые продемонстрирована эффективность экспериментальных препаратов, содержащих сверхвысокие разведения антител к молекуле MHC I, а также их комплекс к MHC I, MHC II, ИФН-γ и к CD4 рецептору в моделях гриппозной инфекции и вирусно-бактериальной пневмонии у животных. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения протективных эффектов данных образцов при вирусных и бактериальных инфекциях.